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    本發明係關於用於預防或降低症候群(特定言之，代謝症候群)發展風險之半乳糖寡醣組成物之用途。
    公开号:TW201313235A
    申请号:TW101123872
    申请日:2012-07-03
    公开日:2013-04-01
    发明作者:Georgios Tzortzis；Jelena Vulevic
    申请人:Clasado Inc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    預防或降低症候群發展風險之組成物及其用途
    本發明係關於用於預防或降低代謝症候群發展風險之方法中之包含半乳糖寡醣之混合物的組成物。其亦關於一種藉由經口投與包含半乳糖寡醣之混合物之組成物來預防或降低代謝症候群發展風險的方法。半乳糖寡醣係可耐受哺乳動物胃腸道消化酶，但會被特定腸道菌發酵之不可消化的碳水化合物。
    代謝症候群係一起發生且導致心血管病症(諸如冠狀動脈疾病、心臟病、心臟病發作及心臟損傷)之風險增加、以及中風風險增加之一群風險因子的名稱。
    關於代謝症候群存在數種定義，但目前最常用者係世界衛生組織(WHO)的定義。
    根據WHO，代謝症候群的標準或風險因子係1)男性腰：臀比大於0.9及女性大於0.85的中央肥胖；2)身體質量指數(BMI)高於30公斤/平方米；3)血壓高於140/90；4)三酸甘油酯高於1.7毫莫耳/公升；5)男性高密度脂蛋白(HDL)膽固醇<0.9毫莫耳/公升及女性<1毫莫耳/公升；6)空腹血糖或餐後2小時血糖高於7.8毫莫耳/公升；及7)在高胰島素血症箝制試驗(hyperinsulinaemic euglycaemic clamp)期間在人口數之下四分之一的葡萄糖攝取。
    一般而言，個體的心臟病、糖尿病及中風風險隨其所擁有的代謝風險因子數目而增加。具有代謝症候群之人士產生心臟病之機率為不具有代謝症候群之人士的兩倍及產生糖尿病之機率為五倍。
    迄今為止，管理代謝症候群的目標係降低心臟病及糖尿病的風險。醫生通常建議改變生活型態及/或開給處方藥物，諸如β-阻斷劑、利尿劑及/或每日低劑量阿斯匹靈之組合來降低血壓、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇及血糖。生活型態改變的建議將包括減重，或許藉由每日減少攝取500-1,000卡洛里，及每週5-7天30分鐘的中強度運動(諸如行走)。
    現已發現在雙盲隨機、安慰劑對照的交叉人類試驗中，經口投與包含半乳糖寡醣之混合物的組成物可降低血液中之膽固醇及三酸甘油酯含量，且因此被用於預防或降低代謝症候群發展風險之方法中。
    半乳糖寡醣之混合物包含雙醣Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gale(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc。
    此半乳糖寡醣之混合物揭示於EP 1 644 482中，其描述一種雙叉乳桿菌(Bifidobacterium bifidum)之新穎菌種，其產生將乳糖轉化為此半乳糖寡醣之新穎混合物的半乳糖苷酶酵素活性。此新穎混合物已經證實於腸中具有益生質(prebiotic)及抗發炎性質。
    此半乳糖寡醣之混合物係以Bimuno(註冊商標)之名稱商業銷售，且可購自Clasado Ltd(Miltou Keynes,UK)。
    根據本發明之一態樣，提供一種包含如以上所定義之半乳糖寡醣之混合物的組成物，其係用於預防或降低代謝症候群發展風險之方法中。
    此半乳糖寡醣之混合物亦可用於預防諸如冠狀動脈疾病、冠狀心臟病、心臟病發作及中風之心血管病症的方法中。較佳將有效量之半乳糖寡醣作為單一劑量或者作為間隔開數小時之兩個個別劑量每日投與。
    根據本發明之第二態樣，提供一種預防或降低代謝症候群發展風險之方法，其包括向諸如人類之哺乳動物投與有效量之包含如以上所定義之半乳糖寡醣之混合物的半乳糖寡醣組成物。
    稱為Bimuno之產品包含至少49%作為半乳糖寡醣之混合物的乾物質。組成物的其餘部分可包含諸如葡萄糖、半乳糖、乳糖、阿拉伯樹膠(acacia gum)及檸檬酸的無活性組分。
    組成物可以冷凍乾燥粉末形式、糖漿形式或錠劑形式存在。其較佳係每日口服投與。粉末組成物較佳於2.75克至20克粉末狀組成物中包含1.35克至9.6克半乳糖寡醣，更佳於4克至10克粉末中包含1.96克至4.9克半乳糖寡醣，最佳於5.5克組成物中包含2.7克半乳糖寡醣。組成物可添加至飲料(較佳係熱飲)，或撒於食物(例如，早餐穀片)上。
    或者，半乳糖寡醣可作為糖漿或錠劑(脫水糖漿)存在，其中無活性組分可包含葡萄糖、半乳糖、乳糖及檸檬酸。糖漿之每日劑量可於3.55克至25.29克糖漿組成物中包含1.35克至9.6克半乳糖寡醣混合物，更佳於5.16克至12.9克糖漿中包含1.96克至4.9克半乳糖寡醣，最佳於7.25克糖漿中包含2.7克半乳糖寡醣。
    本發明將經由參考以下實施例作進一步說明。 [實施例1]
    包裝於「便攜包裝(stick-pack)」中之冷凍乾燥粉末狀組成物，每5.5克最終產物含有： [實施例2]
    糖漿組成物，每7.25克完成產物： [實施例3]
    半乳糖寡醣對過重成人之代謝症候群風險因子的效用研究
    招募總計45-50位具有三或更多項與代謝症候群及其心血管疾病之增加風險相關之風險因子的人類受試者。於研究團隊中包含等數目的男性及女性。
    用來選擇受試者的代謝症候群因子包括：胰島素抗性(以空腹血糖(6-7毫莫耳/公升)及胰島素之增加比率量測)、高血壓、血脂異常[低的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇(<1毫莫耳/公升)、高的三酸甘油酯(>1.3毫莫耳/公升)]、腰圍(男性>40英吋；女性>35英吋)。
    其他涵蓋標準為：18-65歲
    BMI>25公斤/平方米
    於過去12個月內未罹患心肌梗塞/中風或癌症
    無糖尿病(經確診或空腹血糖>7毫莫耳/公升)或罹患其他內分泌病症
    未罹患慢性冠狀、腎臟、腸道疾病/胃腸病症或具有膽汁鬱積性肝或胰臟炎之病史
    未接受高血脂、高血壓、發炎、高凝血症的藥物治療或使用會影響腸蠕動或吸收的藥物
    無酒精/藥物濫用歷史
    未計畫或正在進行減重療程
    未服用任何膳食抗氧化劑或其他植物化學、益生質或益生菌(probiotic)補充物
    未懷孕、授乳、在未來6個月內計畫懷孕或有可能生育且未採用有效的避孕措施
    之前1個月未服用抗生素
    無貧血(男性血紅素>14克/分升(g/dl)；女性>11.5克/分升)
    非吸菸人士
    要求符合涵蓋標準的自願者參加篩選會，期間抽取空腹(12小時)血液樣本並測量其BMI、腰圍及血壓。於皇家波克夏醫院(the Royal Berkshire Hospital)分析篩選血液樣本(~10毫升)的總膽固醇(TC)、HDL膽固醇、三醯基甘油、血糖及胰島素。將貧血(男性Hb<14克/分升，女性11.5克/分升)或根據以上分析具有「異常」血液生化值的人士自動排除。使用該等測量值來識別具有較高代謝風險的人士，然後邀請其參與研究。
    針對2個研究群組(包括性別層)使用1：1之分配比將處理A或B隨機指派給每位參與者。自願者需總計參加大學的6次訪問。該研究係使用麥芽糊精(Maltodextrin)作為安慰劑的隨機、對照、雙盲交叉試驗。指導自願者每日攝取試驗產品(GOS)及/或安慰劑持續12週，其間並有6週的清洗期。GOS及安慰劑均係以粉末小袋(5.5克)供應，且指導自願者將其撒於一碗穀片上或將其添加至任何飲料中，並每日攝取。藉由預先確認4天的食物日記(2個周末及2個平日)來評估習慣飲食。於介入0、6及12週時，自願者拜訪營養單位並抽取樣本進行測量。
    在每次拜訪時，抽取空腹血液樣本(~20毫升)並使用其來分析多項風險標記(皆使用市售套組)。研究的標記為：脂質概況(總量、低密度脂蛋白(LDL)及HDL膽固醇、三酸甘油酯及非酯化脂肪酸)
    得自空腹血糖量測值與胰島素比率的胰島素抗性
    發炎/血栓性生物標記(包括C-反應蛋白、及IL6)
    於第0、12、18及30週時，進行一系列的人體計測測量(包括體重、血壓及腰圍)，以確定任何變化。 結果 受試者之基線特徵
    研究族群的人口特徵呈現於表1。
    對腸道菌相(colonic microbiota)之效應
    與安慰劑(1週)(p<0.05)及基線(p<0.05)值相比，每日服用5.5克Bimuno(2.75克活性GOS)經顯示於6週後導致比菲德氏菌(bifidobacterial)族群的顯著增加(表2)。於服用12週後，與安慰劑(12週)(p<0.0001)及基線(p<0.05)相比，攝取Bimuno導致雙叉乳桿菌(Bifidobacterium)及乳酸桿菌屬(Lactobacillus spp)族群的顯著增加。同時，與安慰劑(12週)(p<0.0001)及基線(p<0.05)相比，溶組織芽胞梭菌(Clostridium hystoliticum)群及脫硫弧菌屬(Desulfovibrio spp)之種類之含量顯著降低(表2)。
    就奇異菌屬(Atopobium spp)、粗球孢子菌(C.coccoides)/直腸桿菌(E.rectale)、圓柱桿菌(E.cylindroides)、霍爾桿菌(E.hallii)、芽胞梭菌叢IX(Clostridium cluster IX)、普拉梭菌叢(F.prausnitzii cluster)、β-變形菌門(beta-Proteobacteria)、擬桿菌屬(Bacteroides spp)之族群的改變而言，於12週處理期間於攝取Bimuno或安慰劑後未記錄到顯著效應。 對發炎之生物標記的效應
    在研究期間(安慰劑、Bimuno)之糞便sIgA(分泌免疫球蛋白A)、糞便鈣衛蛋白(calprotectin)及血液發炎生物標記(IL-6、CRP)含量的結果示於表3。
    每日攝取Bimuno持續12週導致分泌IgA(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.01)及鈣衛蛋白(相對安慰劑p<0.01；相對基線p<0.05)兩者之顯著降低(表3)。同時，於每日攝取Bimuno持續12週後測得促發炎反應細胞激素(pro-inflammatory cytokine)IL-6(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.05)及發炎生物標記C-反應蛋白(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.05)之血液含量的顯著反應。 對代謝症候群風險因子之效應
    每日攝取Bimuno持續12週導致血液胰島素含量(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.01)、血液三酸甘油酯(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.05)、總膽固醇(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.05)及總膽固醇與HDL膽固醇之比率(相對安慰劑p<0.05；相對基線p<0.05)顯著降低，顯示代謝症候群之風險總體降低(表4)。 結論
    於有發展出代謝症候群之風險之族群中補充5.5克Bimuno(提供2.75克活性GOS)藉由增加雙叉乳桿菌屬及乳酸桿菌屬之常駐益菌，同時降低諸如屬於溶組織芽胞梭菌亞族及硫酸鹽還原菌之害菌的含量，而導致其腸道菌相之組成的顯著改變。如透過鈣衛蛋白含量之降低所見，此菌相改變導致降低腸道發炎之腸道定植抵抗力(colonisation resistance)的增加。同時，增加的sIgA含量將顯示上皮組織之較佳障壁功能，其與降低腸道發炎組合可導致宿主發炎生物標記(IL-6、CRP)含量的降低。
    此透過改良腸道菌相之組成及腸障壁功能而提供的整體保護似乎對作為代謝症候群之已知風險因子之胰島素、膽固醇及三酸甘油酯的含量具有有益效應。

    权利要求:
    Claims (7)
    [1] 一種包含半乳糖寡醣之混合物的組成物，該混合物包含雙醣Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc，該組成物係用於預防或降低代謝症候群發展風險之方法中。
    [2] 如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於預防或降低諸如冠狀動脈疾病、冠狀心臟病、心臟病發作及中風之心血管病症之風險的方法中。
    [3] 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其係以冷凍乾燥粉末形式、糖漿形式或錠劑形式存在。
    [4] 如申請專利範圍第3項之組成物，其係呈冷凍乾燥粉末形式，且於2.75克至20克粉末組成物中包含1.35克至9.6克半乳糖寡醣，較佳於4克至10克粉末中包含1.96克至4.9克半乳糖寡醣，最佳於5.5克粉末中包含2.7克半乳糖寡醣。
    [5] 如申請專利範圍第3項之組成物，其係呈糖漿形式，且於3.55克至25.29克糖漿中包含1.35克至9.6克半乳糖寡醣，較佳於5.16克至12.9克糖漿中包含19.6克至4.9克半乳糖寡醣，最佳於7.25克糖漿中包含2.7克半乳糖寡醣。
    [6] 一種包含半乳糖寡醣之混合物之組成物的用途，該混合物包含雙醣Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc，該組成物係用於預防或降低代謝症候群發展風險之方法中。
    [7] 一種包含半乳糖寡醣之混合物之組成物的用途，該混合物包含雙醣Gal(β1-3)-Glc；Gal(β1-3)-Gal；Gal(β1-6)-Gal；Gal(α1-6)-Gal；三醣Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc；Gal(β1-3)-Gal(β1-4)-Glc；四醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc及五醣Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-6)-Gal(β1-4)-Glc，該組成物係用於製備用來降低血液中膽固醇及三酸甘油酯含量之藥物。
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    同族专利:
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